Складывание ДНК в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера заметно изменяется — по мнению исследователей, это открывает новые подходы к таргетной терапии.
Ученые обнаружили новую особенность болезни Альцгеймера, которая может проложить путь к новым терапевтическим подходам в будущем. Как обнаружили исследователи из Школы компьютерных наук Университета Карнеги-Меллон, Медицинской школы Университета Питтсбурга и Вашингтонского университета, трехмерная организация генома в определенных клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера различается.
Подробности читайте после объявления
Исследователям удалось связать изменения в складке ДНК с изменениями активности генов и состава ткани мозга. Цзянь Ма, один из руководителей исследования, заявил в пресс-релизе: «Болезнь Альцгеймера невозможно понять на одном уровне».
Трехмерная структура генома — это «фундаментальный регуляторный уровень, который помогает связать последовательность ДНК с активностью генов».
«Интегрируя структуру генома, состояние клеток и тканевый контекст, мы можем выйти за рамки простой каталогизации изменений, связанных с заболеванием, и понять, как они связаны и какие механизмы следует исследовать дальше».
Цзянь Ма
Полезная процедура из 2024 года.
ДНК не существует в клетке в виде простой прямой цепи. Вместо этого он складывается в сложную трехмерную структуру, которая помогает определить, какие гены доступны и активны. Таким образом, изменения в этом физическом расположении могут влиять на функционирование клеток.
Подробности читайте после объявления
В своей работе, опубликованной в специализированном журнале Наука была опубликована, команда использовала как исследования отдельных клеток и пространственное картирование тканей головного мозга, так и специально разработанную модель «глубокого обучения», поддерживаемую искусственным интеллектом.
Преимущество здесь заключалось в том, что исследователи смогли использовать технику «GAGE-seq» («Архитектура генома и экспрессия генов путем секвенирования»). Этот метод, опубликованный лабораторией Ма в 2024 году, позволяет одновременно измерять трехмерную структуру генома и экспрессию генов внутри одной и той же клетки.
Используя этот метод, ученые исследовали посмертные образцы префронтальной коры — области передней части мозга. Ткань была получена от людей с болезнью Альцгеймера и без нее, которые приняли участие в долгосрочном исследовании деменции, а затем пожертвовали свой мозг для исследования.
Эти измерения затем были объединены с картами пространственного транскриптома, показывающими, где активность генов происходит в неповрежденной ткани мозга. Также были использованы данные о доступности хроматина.
Новый уровень исследования болезни Альцгеймера
Объединив эти методы, исследователи смогли сопоставить регуляцию генов, включая молекулярные и клеточные изменения, с трехмерной организацией генома и поместить эти изменения в более широкий тканевый контекст.
По словам Хансруди Матиса, одного из руководителей исследования, эта работа «представляет собой значительный прогресс в понимании дисфункций при болезни Альцгеймера».
«Мы знаем классические признаки болезни Альцгеймера — накопление бляшек бета-амилоида и скоплений тау — но наши результаты показывают, что изменения хроматина более высокого порядка являются частью молекулярной патологии этого заболевания».
Хансруди Матис
Бета-амилоидные бляшки и тау-фибриллы представляют собой белковые отложения между или внутри нервных клеток, которые являются одними из наиболее известных биологических особенностей болезни Альцгеймера.
Однако новые результаты позволяют предположить, что изменения в хроматине – строительном блоке хромосом, состоящем из ДНК и связанных с ними белков, посредством которых геном упаковывается в клетки – также следует рассматривать как часть молекулярной картины заболевания.
ИИ расшифровывает связь с активностью генов
Исследователи также использовали новую модель на базе искусственного интеллекта, разработанную для изучения того, как структура генома может влиять на поведение клеток. Это объединение информации о последовательности ДНК с общими закономерностями сворачивания генома и подробными картами, показывающими, где различные участки ДНК физически контактируют друг с другом. Это позволило предсказать активность генов в разных типах клеток.
Синьюэ Лу, один из авторов исследования, описал систему как «систему вычислительного тестирования», которую можно использовать для изучения того, как изменения в сворачивании генома могут повлиять на активность генов:
«Одновременное измерение активности генов и сворачивания генома в одной и той же клетке позволяет нам установить прямую связь между структурой хромосом и генными программами, связанными с заболеванием».
Ученым удалось выявить явные различия в архитектуре генома клеток пациентов с болезнью Альцгеймера. Большие участки генома обычно делятся на относительно четко определенные активные и неактивные области, называемые компартментами. По мнению исследователей, в образцах с болезнью Альцгеймера наблюдалось «повышенное перемешивание» этих областей, границы которых были менее четко очерчены.
Какую роль играют «клетки-зомби» микроглии?
Некоторые типы клеток мозга также показали меньше взаимодействий между соседними участками генома и больше контактов между областями, которые находятся дальше друг от друга. Клетки с большим перемешиванием компартментов также имели тенденцию иметь более низкую общую генную активность.
Нечто подобное было обнаружено и во взаимодействии между генами и регуляторными элементами, которые обычно помогают контролировать включение или выключение этих генов.
Кроме того, обнаружилась связь со снижением активности программ, задействованных в нейронах и синапсах. Также можно было наблюдать изменения в метаболизме и в ситуациях клеточного стресса.
Другая связь возникла в отношении связанных со старением программ микроглии, то есть иммунных клеток в мозге, которые играют важную роль в поддержании здоровья мозга и реагировании на повреждения. Помимо прочего, они контролируют сеть нейронов, а также служат для удаления мертвых клеток и отложений патологических белков, таких как бета-амилоидные белки, которые связаны с болезнью Альцгеймера.
Когда клетки микроглии стареют, они не умирают, а перестают расти и делиться. Поэтому стареющие клетки иногда называют «клетками-зомби».
Ключ к новым методам лечения
При картировании молекулярных изменений в ткани мозга исследователи также обнаружили, что реорганизация генома связана не только с измененной активностью генов, но и с различиями в расположении клеток мозга внутри ткани.
Таким образом, трехмерная организация генома представляет собой еще один важный уровень сложной биологии болезни Альцгеймера. Это также дает исследователям основу для изучения того, какие изменения в архитектуре генома могут напрямую способствовать заболеванию.
Будущие исследования теперь смогут выяснить, способствуют ли определенные структурные изменения прогрессированию болезни Альцгеймера. По мнению исследователей, исследование определенных пострадавших регионов также может быть использовано для разработки новых целевых методов лечения.
