Исследователи Jena FLI показывают: Падение уровня фосфатидилхолина останавливает слияние клеток. Введение холина обратило вспять этот спад в лаборатории.
Митохондрии считаются энергетическими установками клетки, но этот термин не соответствует действительности. В здоровых клетках крошечные органеллы образуют динамическую сеть, которая распределяет энергию, обменивает продукты метаболизма и заменяет поврежденные компоненты.
Подробности читайте после рекламы
Давно известно, что с возрастом эта сеть становится хрупкой. Однако почему именно это произошло, осталось на удивление неясным.
Международная группа под руководством Марии Ермолаевой из Института исследований старения Лейбница – Института Фрица Липмана (FLI) в Йене дала неожиданный ответ. Следовательно, причина кроется не в генетическом повреждении самих митохондрий, а в их оболочке: мембранный липид фосфатидилхолин, основной компонент биологических мембран, с возрастом вырабатывается все меньше и меньше.
Без этого строительного блока мембраны теряют свою гибкость, митохондрии больше не могут объединяться в сети – и клеточная энергетическая система фрагментируется. В Природные коммуникации Опубликованное исследование также показывает, что это снижение можно частично обратить вспять в лаборатории.
Коллапс в энергосистеме: почему с возрастом у нас заканчивается энергия
Понять, что не так в стареющих клетках, помогает образ, который сама Ермолаева использует в пресс-релизе:
«Вы можете представить всю систему как тонко разветвленную электрическую сеть, которая с возрастом становится все более и более поврежденной: соединения разрушаются, и поток электричества прекращается».
Подробности читайте после рекламы
Производство энергии продолжается, но становится менее эффективным – и энергия больше не может распределяться гибко.
Эксперты называют эту способность гибко адаптироваться к меняющимся энергетическим потребностям метаболической пластичностью. Их потеря все чаще рассматривается как ключевой признак старения и тесно связана с такими заболеваниями, как диабет.
Важнейшее открытие группы из Йены: за эту потерю ответственно не только накопление генетических дефектов, но и снижение уровня одиночного мембранного липида.
Фосфатидилхолин сохраняет митохондриальные мембраны достаточно эластичными, чтобы отдельные органеллы могли сливаться вместе — процесс, который клеточные биологи называют слиянием митохондрий.
Только благодаря этому слиянию создаются разветвленные сети, посредством которых клетки распределяют энергетические эквиваленты, ДНК и сигнальные молекулы. Если уровень фосфатидилхолина падает, мембраны становятся жесткими, слияние прекращается и митохондрии распадаются на изолированные фрагменты.
Не гены, а оболочка: открытие FLI Jena
Чтобы раскрыть этот механизм, команда объединила несколько модельных систем. О нематодах вида Ценорабдитис элегантный – организмы с полностью картированной клеточной линией и продолжительностью жизни всего две-три недели – исследователи изучили протеомные и липидные профили в разном возрасте.
В общей сложности они количественно определили более 5300 белковых групп. Кроме того, они проанализировали культуры клеток человека и большие наборы клинических данных, включая данные метаболома из проекта British UK Biobank.
Эксперименты, в частности, показали, что когда исследователи отключили гены, участвующие в синтезе фосфатидилхолина у молодых червей, их митохондрии быстро стали похожи на митохондрии хронологически старых животных — фрагментированные и дисфункциональные.
Чтобы количественно оценить эффект, команда измерила, среди прочего, сетевую структуру митохондрий, активацию маркеров митохондриального стресса и скорость потребления кислорода как меру энергоэффективности.
Первый автор Татьяна Полижаева описала обратный эффект как особенно впечатляющий:
«Мы были удивлены тем, насколько сильно эта молекула влияет на структуру, связь и функцию митохондрий».
Когда червей кормили фосфатидилхолином или его предшественником холином, митохондрии приобретали более молодую структуру всего за два дня.
От нематод до человека: старение происходит поэтапно
Полученные данные свидетельствуют о том, что клеточное старение происходит не равномерно, а, скорее, поэтапно с биологическими поворотными моментами. Во-первых, ухудшается стрессоустойчивость и белковый гомеостаз – система, поддерживающая стабильность белковых молекул.
За этим следуют метаболические изменения и лишь в последнюю очередь происходят эпигенетические сдвиги.
При оценке данных метаболома человека была замечена гендерная разница: наибольшее относительное снижение уровня фосфатидилхолина наблюдалось у женщин в период менопаузы, фазы жизни, которая часто сопровождается заметной потерей энергии и стойкой усталостью.
По данным Британского биобанка, более низкие уровни фосфатидилхолина также коррелировали с более высокими уровнями лактата, диабетом и менее благоприятным индексом сопутствующих заболеваний. С другой стороны, более высокие уровни были связаны с лучшими показателями здоровья, такими как более быстрая ходьба и лучшая память.
Холин и фосфатидилхолин: омоложение клеток через пищу?
Что касается долголетия, то самым захватывающим открытием является потенциальная обратимость упадка. В экспериментах на клеточных культурах фибробластов человека холин защищал от потери потенциала митохондриальной мембраны и повреждения клеток.
У круглых червей добавки стабилизировали митохондриальные сети, даже если их начали применять только в пожилом возрасте.
Ермолаева подвела итоги так:
«Наша работа показывает, что на старение митохондрий и общее системное старение можно повлиять, по крайней мере частично. Если мы поймем основные процессы, мы сможем принять целевые контрмеры».
Лабораторный успех по сравнению с человеческой терапией: ограничения текущих данных
Прежде чем кто-то потянется за очередной БАД, стоит трезво взглянуть на ограничения.
Прямое омоложение митохондрий фосфатидилхолином или холином наблюдалось in vivo у нематод и in vitro в культурах клеток человека, но не в клинических исследованиях.
Данные о людях из Биобанка Великобритании носят корреляционный и описательный характер; они не демонстрируют причинно-следственной связи у людей.
Кроме того, человеческий организм перерабатывает холин и фосфатидилхолин в кишечном и метаболическом контексте гораздо более сложным образом, чем нематода. Могут ли эффекты, измеренные в лаборатории, быть перенесены на пожилых людей в сопоставимой степени, еще предстоит выяснить в дальнейших исследованиях.
Однако исследование открывает ранее неизвестный, поддающийся изменению рычаг старения митохондрий и, таким образом, конкретную отправную точку, к которой могут обратиться будущие клинические исследования.
