Долгое время 98 процентов нашей ДНК считалось мусором. Теперь оказывается, что темный геном контролирует болезни. Однако до появления первых методов лечения еще десятилетия.
Когда ученые расшифровали геном человека в апреле 2003 года, они были поражены. После 13 лет работы и – в сегодняшних ценах – затрат примерно в 2,5 миллиарда евро, открылась удивительная истина: только около двух процентов из трех миллиардов строительных блоков ДНК содержат инструкции для белков.
Подробности читайте после рекламы
Остальные 98 процентов первоначально были отвергнуты как «мусорная ДНК» — генетические отходы, не имеющие очевидной пользы. Однако эта оценка оказалась серьезной ошибкой.
Сегодня исследователи знают: темный геном представляет собой сложную систему контроля, которая регулирует, когда и насколько сильно работают наши гены.
Транспозоны: как прыгающие гены повлияли на эволюцию
Однако львиную долю — около 50 процентов — составляют так называемые транспозоны — прыгающие гены, способные менять свое положение в геноме. Биолог Барбара МакКлинток обнаружила эти прыгающие гены в 1944 году, изучая кукурузу. Лишь в 1983 году она получила Нобелевскую премию за свое открытие.
Сегодня ясно: эти генетические реликвии оказали существенное влияние на эволюцию. Например, транспозон мог быть ответственен за потерю хвоста у предков человекообразных обезьян, что, в свою очередь, привело к развитию прямохождения.
Эндогенные ретровирусы: остатки древних вирусов образуют плаценту.
Подробности читайте после рекламы
Темный геном также частично состоит из остатков древних захватчиков; именно из вирусоподобных элементов: около пяти процентов — это остатки бывших ретровирусов, внедрившихся в геном наших предков миллионы лет назад.
Еще более удивительно: млекопитающие приобрели вирусные гены, чтобы сформировать плаценту — орган, который снабжает плод всем необходимым для выживания. Различные группы млекопитающих захватили разные вирусные гены для своих плацент – процесс, который происходил независимо несколько раз.
Ген TAF1 и XDP: когда генный контроль терпит неудачу
Эти остатки древних вирусов в нашем геноме обычно молчат. Но если этот контроль не сработает, они могут вызвать заболевание. Неизлечимое двигательное расстройство, XDP, особенно распространено на филиппинском острове Панай. Генетики обнаружили, что все пострадавшие являются носителями уникального варианта гена TAF1 — с транспозоном в середине, который вредным образом регулирует функцию гена.
Темный геном также играет центральную роль в хронических заболеваниях. Полногеномные исследования ассоциаций, направленные на поиск генетических вариаций в больших группах людей, показывают, что большинство вариаций, связанных с болезнью Альцгеймера, диабетом или сердечно-сосудистыми заболеваниями, находятся не в областях, кодирующих белок, а в темном геноме.
Потому что темный геном производит так называемые некодирующие РНК. Они определяют, как наш геном реагирует на окружающую среду. Если мы постоянно подаем ложные сигналы темному геному посредством курения, неправильного питания или отсутствия физических упражнений, эти молекулы РНК могут привести организм в состояние болезни.
Ген VHL: как реактивированные ретровирусы борются с опухолевыми клетками
В раковых клетках темный геном особенно запутан. Например, при раке почки повреждается ген под названием VHL, который обычно функционирует как сенсор кислорода в клетке. Результат: раковая клетка неправильно получает сигнал о нехватке кислорода. Эта ложная тревога активирует части темного генома, особенно эндогенные ретровирусы.
И эти реактивированные остатки вируса служат красными флажками для иммунной системы, которая борется с ними, как с настоящими вирусами. И хотя иммунная система делает это, она также уничтожает раковые клетки.
Остается вопрос, можно ли использовать этот механизм в терапевтических целях, и если да, то как. Несколько компаний уже разрабатывают вакцины против рака, которые конкретно атакуют белки темного генома. Тем не менее, могут потребоваться десятилетия, чтобы воплотить эти новые открытия в практические методы лечения.
Более точное лекарство с меньшим количеством побочных эффектов
Темный геном также открывает новые возможности в других областях. Исследователи изучают, могут ли реактивированные вирусные элементы в крови служить системой раннего предупреждения рака. Другие изучают, можно ли заставить замолчать вредные эндогенные ретровирусы для лечения аутоиммунных заболеваний.
Эндогенные ретровирусы также связаны с возрастным воспалением. Было даже высказано предположение, что антиретровирусную терапию можно использовать для замедления старения и возрастных воспалений.
Исследование продолжается
Но фундаментальные правила, управляющие тем, как различные элементы темного генома взаимодействуют друг с другом и регулируют активность генов, до сих пор в значительной степени неизвестны. Не менее загадочным остается и то, как сложные взаимодействия трансформируются в характеристики болезни в течение длительных периодов времени.
Но теперь существуют инструменты для расследования этого. Одним из таких инструментов является редактирование генов. Это используется, например, для получения дополнительной информации о развитии двигательного расстройства XDP путем репликации вставки транспозона гена TAF1 у мышей.
Еще более амбициозный проект предполагает создание с нуля синтетических фрагментов ДНК и имплантацию их в клетки мыши. Путешествие в глубины нашей генетической структуры только началось. То, что когда-то считалось генетическим мусором, оказалось сокровищницей эволюции – и, возможно, ключом к новым методам лечения.
