Впервые в экспериментах на животных была достигнута безгормональная остановка спермы — полностью обратимая. Почему до появления таблеток для мужчин еще далеко.
Представьте себе, что вы можете использовать контрацепцию – без презерватива, без хирургического вмешательства, без гормонов. Именно это обещает новый исследовательский подход из США. Но до появления таблеток для мужчин предстоит пройти еще долгий путь.
Подробности читайте после рекламы
Случай быстро описан: команда из Корнеллского университета продемонстрировала на мышах, что выработку спермы можно специально отключить, а затем возобновить позже — без ущерба для гормонов, либидо или здоровья потомства. Подвох: используемый активный ингредиент JQ1 не подходит для человека. Но подтверждение концепции может открыть дверь новому поколению противозачаточных средств.
Работа, опубликованная 7 апреля в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, представляет собой доказательство концепции, которая десятилетиями считалась непревзойденной в репродуктивной медицине: безопасный, обратимый и негормональный мужской контрацептив.
Однако исследование, финансируемое Фондом Гейтса, явно остается в области фундаментальных исследований. Используемый активный ингредиент JQ1 непригоден для клинического применения у людей из-за неврологических побочных эффектов.
Подход исследователей из Корнелла нацелен на очень специфический момент в развитии сперматозоидов: мейоз, деление клеток, при котором четыре гаплоидные зародышевые клетки с половиной набора создаются из клетки с двойным набором хромосом. Только тогда эти клетки созревают в подвижные сперматозоиды в ходе так называемого спермиогенеза.
Команда Коэна рассматривает мейоз как естественную контрольную точку, на которой временная блокировка надежно останавливает производство функциональных сперматозоидов. Почему именно здесь?
Все довольно просто: если вы вмешаетесь раньше и повредите стволовые клетки сперматогониев, существует риск постоянного бесплодия. «Если вы их убьете, мужчина никогда больше не будет плодовитым», — объяснил Коэн.
Подробности читайте после рекламы
Если вы вмешаетесь позже, когда сперматозоиды уже находятся в стадии спермиогенеза, жизнеспособные сперматозоиды могут выйти наружу и оплодотворить яйцеклетку, несмотря на лечение.
Биологический контрольный пункт: почему мейоз имеет решающее значение
Используемый активный ингредиент JQ1 представляет собой низкомолекулярный ингибитор бромодомена, который ингибирует специфичный для семенников считыватель хроматина BRDT.
Первоначально вещество было разработано как исследовательский инструмент для исследования рака и воспалений. В семенниках JQ1 уничтожает зародышевые клетки во время профазы I — ранней стадии мейоза — и предотвращает экспрессию генов, необходимых для последующего созревания сперматозоидов.
В ходе исследования мыши-самцы получали JQ1 в течение трех недель. После этого животные перестали производить сперму, и все молекулярные параметры мейоза, включая поведение хромосом, были нарушены.
Через шесть недель после отмены препарата цитологические маркеры профазы I в значительной степени нормализовались, архитектура яичек восстановилась, а выработка спермы возобновилась.
Параметры кроссовера, то есть точность событий рекомбинации во время мейоза, заняли больше времени и достигли полной нормализации только через 30 недель.
Тест поколений: действительно ли потомство здорово?
Вопрос обратимости имеет решающее значение для доказательства концепции. Исследование предоставляет здесь надежные данные – по крайней мере, для мышей.
Все обработанные животные были фертильными после фазы выздоровления. Их потомство также родилось здоровым и, в свою очередь, родило здорового потомства.
«Наше исследование показывает, что в большинстве случаев мы можем восстановить нормальный мейоз и полноценную функцию сперматозоидов и, что более важно, что потомство будет совершенно нормальным», — сказал Коэн.
Фраза «полностью нормальный» относится к параметрам, зафиксированным в дизайне исследования: репродуктивная функция, маркеры здоровья и развития потомства на протяжении двух поколений.
На основании текущего дизайна исследования нельзя полностью исключить незначительные долгосрочные эффекты, выходящие за рамки изученных маркеров. Сами авторы также подчеркивают, что всесторонняя оценка безопасности необходима каждому будущему кандидату на лекарство.
Никаких гормонов, никакой потери либидо: решающее преимущество
Ключевое отличие от предыдущих подходов: подход Корнелла не нарушает мужской гормональный баланс. Тестостерон остается нетронутым, вторичные половые признаки, такие как рост бороды, тон голоса и мышечная масса, не затрагиваются.
Именно это до сих пор тормозило развитие гормональных контрацептивов для мужчин. Подобно женским противозачаточным таблеткам, гормональные подходы также показали потенциально проблемные побочные эффекты у мужчин.
«Мы были действительно заинтересованы в поиске негормональных противозачаточных средств в яичках – того, что останавливает выработку спермы, не влияя при этом на мужское либидо и вторичные половые признаки», – продолжил Коэн.
От лаборатории к пластырю: Насколько таблетки действительно полезны для мужчин?
Какими бы многообещающими ни были результаты, JQ1 не станет противозачаточным средством будущего. Неврологические побочные эффекты вещества исключают его использование на людях.
Команда Коэна явно использует JQ1 в качестве инструмента проверки принципа действия для проверки биологической цели. Настоящая работа только начинается: исследователи говорят, что идентифицировали три новых гена-мишени, устранение которых полностью останавливает мейоз у мышей, в то время как в остальном животные остаются «очень здоровыми».
Следующий этап исследований должен показать, можно ли устранить этих кандидатов фармакологически и обратимо. В течение двух лет, то есть примерно к 2028 году, команда хочет основать стартап для продвижения развития.
По словам Коэна, если в результате такого подхода появится продукт, его можно будет вводить в виде инъекции каждые три месяца или в виде пластыря. Однако это прогноз, а не конкретный план развития.
Между тем, еще один негормональный кандидат уже впереди: пероральный препарат YCT-529, который ингибирует вступление в мейоз через сигнальный путь ретиноевой кислоты, находится в фазе исследования 1b/2a на людях.
Он может выйти на рынок быстрее. Шестилетнее исследование Корнелла впечатляюще показывает, насколько сложны фундаментальные исследования в области репродуктивной биологии и почему разработка мужских контрацептивов на десятилетия отстает от женских противозачаточных средств.
